1. Mehanizam djelovanja
Duvyzat (givinostat) je inhibitor histon deacetilaze (HDAC) koji cilja patogene procese u Duchenneovoj mišićnoj distrofiji (DMD). Modulira disreguliranu aktivnost HDAC-a u distrofičnim mišićima, koji su preaktivni zbog nedostatka distrofina. Inhibicijom HDAC-a, Duvyzat:
- Obnavlja mehanizme popravka mišića potičući ekspresiju proteina za regeneraciju mišića.
- Smanjuje upalu i fibrozu potiskujući proupalne citokine (npr. TNF-α, IL-6).
- Poboljšava mitohondrijsku funkciju pojačavajući aktivnost PGC-1α, suzbijajući energetske deficite u distrofičnim mišićima.
2. Indikacije i primjena
- Odobreno za: Ambulantne pacijente u dobi od ≥6 godina s DMD-om, uz kortikosteroide.
- Ključne razlike:
- FDA: Odobreno za sve genetske varijante, bez obzira na pokretni status.
- EMA: Odobreno samo za pokretne pacijente (one koji mogu hodati).
- Ograničenja: Sigurnost/učinkovitost nije utvrđena kod djece mlađe od 6 godina ili nepokretnih pacijenata (prema EMA).
3. Učinkovitost
Odobrenje je temeljeno na 18-mjesečnom ispitivanju faze 3 EPIDYS (NCT02851797):
- Sudionici: 179 dječaka (u dobi od ≥6 godina, pokretni, na stabilnim kortikosteroidima).
- Primarni cilj (penjanje uz 4 stepenice):
- Duvyzat skupina: +1,25 sekundi pogoršanje u odnosu na početnu vrijednost.
- Placebo skupina: +3,03 sekunde pogoršanje.
- Sekundarni cilj (North Star Ambulatory Assessment):
- Manje pogoršanje u skupini koja je primala Duvyzat, iako nije statistički značajno nakon prilagodbe.
4. Sigurnost i nuspojave
Česte nuspojave (≥10% incidencija):
| Nuspojava | Učestalost (Duvyzat) | Liječenje |
|---|---|---|
| Proljev | 37% | Smanjenje doze; hidratacija; antidijareici |
| Bol u trbuhu | 34% | Simptomatsko liječenje |
| Trombocitopenija | 33% | Praćenje trombocita; prilagodba doze |
| Mučnina/Povraćanje | 32% | Antiemetici; uzimati s hranom |
| Hipertrigliceridemija | 23% | Praćenje lipida; dijetalna intervencija |
Ozbiljni rizici:
- Trombocitopenija: Može uzrokovati krvarenje; pratiti trombocite dvotjedno tijekom 2 mjeseca, a zatim mjesečno.
- Produljenje QTc intervala: Izbjegavati kod pacijenata s faktorima rizika za srčane bolesti; pratiti EKG ako se istodobno koriste lijekovi koji produljuju QT interval.
- Teški proljev/povraćanje: Rizik od dehidracije; može zahtijevati prekid doze.
5. Doziranje i primjena
- Formulacija: Oralna suspenzija (8,86 mg/mL) uzima se dva puta dnevno s hranom.
- Doziranje na temelju težine:
| Tjelesna težina | Doza | Volumen |
|---|---|---|
| 10 do <20 kg | 22,2 mg | 2,5 mL |
| 20 do <40 kg | 31 mg | 3,5 mL |
| 40 do <60 kg | 44,3 mg | 5 mL |
| ≥60 kg | 53,2 mg | 6 mL |
- Prilagodba doze: Potrebno za:
- Trombociti <150 × 10⁹/L.
- Trigliceridi natašte >300 mg/dL.
- Umjereni/teški proljev.
6. Zahtjevi za praćenje
- Početna vrijednost: Broj trombocita, trigliceridi, EKG (ako postoji srčani rizik).
- Tijekom liječenja:
- Trombociti: Svaka 2 tjedna (prva 2 mjeseca), zatim mjesečno.
- Trigliceridi: Nakon 1, 3 i 6 mjeseci, zatim dva puta godišnje.
- EKG: Za pacijente sa srčanim bolestima ili na lijekovima koji produljuju QT interval.
7. Regulatorni status
- Odobrenje FDA: ožujak 2024. (prioritetni pregled, oznaka lijeka za rijetke bolesti).
- Odobrenje EMA: Uvjetno odobrenje u lipnju 2025.
- Posebne napomene:
- Uvjetno odobrenje EU zahtijeva postmarketinške studije kako bi se potvrdila dugoročna učinkovitost.
- Prvi nesteroidni lijek odobren za sve genetske varijante DMD-a (FDA).
8. Troškovi i dostupnost
- Cijene: ~$TBD (samo robna marka; nema dostupnih generičkih lijekova).
- Podrška pacijentima: Program ITF ARC nudi financijsku pomoć (1-855-448-3272) (US).
9. Budući smjerovi
- Studije u tijeku: Dugoročna ispitivanja sigurnosti/učinkovitosti kod neambulantnih pacijenata i djece mlađe od 6 godina.
- Potencijalno proširenje: Istraživanje upotrebe kod policitemije vere i juvenilnog artritisa.