Strensiq 40 mg/ml, 100 mg/ml otopina za injekciju

Maksimalne cijene lijeka u KM (bez PDV-a)

Sveobuhvatan pregled asfotaze alfa (Strensiq®): Terapijska upotreba, mehanizam i kliničke implikacije

Uvod i pozadina

Asfotaza alfa (koja se prodaje kao Strensiq®) je revolucionarna enzimska nadomjesna terapija razvijena za liječenje hipofosfatazije (HPP), rijetkog genetskog metaboličkog poremećaja. Ovaj biološki lijek predstavlja prvi i jedini odobreni tretman koji je specifično usmjeren na temeljni uzrok HPP-a, nudeći značajne kliničke koristi za pacijente s perinatalnim, infantilnim i juvenilnim oblicima bolesti. Odobrena od strane američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u listopadu 2015., asfotaza alfa promijenila je prognozu za mnoge pacijente s ovim prethodno razornim stanjem.

Hipofosfatazija je rezultat mutacija u genu ALPL koji kodira tkivno nespecifične alkalne fosfataze (TNSALP). Nedostatak ovog enzima dovodi do smanjene mineralizacije kostiju i nakupljanja anorganskog pirofosfata (PPi), koji inhibira stvaranje kristala hidroksiapatita – esencijalne mineralne komponente kostiju. Klinička manifestacija HPP-a uvelike varira ovisno o dobi početka, pri čemu perinatalni i infantilni oblici predstavljaju najteže izraze bolesti.

Farmakodinamička svojstva

Liječenje asfotazom alfa rezultira:

• Smanjenjem povišenih TNSALP supstrata (PPi i PLP) unutar 6-12 tjedana od početka
• Poboljšanom mineralizacijom kostiju što se očituje smanjenim volumenom i debljinom osteoida na biopsiji kosti
• Izraženim povišenjem aktivnosti alkalne fosfataze u cirkulaciji zbog prisutnosti rekombinantnog enzima

Indikacije i uporaba

Odobrene indikacije

Asfotaza alfa je posebno indicirana za liječenje pacijenata sa:

• Perinatalnim početkom HPP: Manifestira se in utero i vidljiva je pri rođenju
• Infantilnim početkom HPP: Manifestira se prije 6 mjeseci starosti
• Juvenilnim početkom HPP: Manifestira se nakon 6 mjeseci starosti

Lijek je odobren za uporabu u više regija, uključujući Sjedinjene Američke Države (FDA), Europsku uniju (EMA), Kanadu (Health Canada) i Australiju.

Zahtjevi za dijagnostičku potvrdu

Prema kriterijima osiguranja, dijagnoza se mora potvrditi putem:

1. Genetičkog testiranja: Prisutnost poznate patološke mutacije u genu ALPL
2. Biokemijske i kliničke potvrde:

• Radiografskog snimanja koje pokazuje skeletne abnormalnosti u skladu s HPP-om
• Razine alkalne fosfataze (ALP) u serumu ispod referentnog raspona specifičnog za dob i spol
• Povišenih razina supstrata TNSALP-a (serumski PLP, PEA u urinu ili PPi u urinu/plazmi)

Doziranje i primjena

Režimi doziranja

Preporučena doza varira ovisno o klasifikaciji početka HPP-a:

• Perinatalni/infantilni početak HPP-a:
• 2 mg/kg tri puta tjedno (6 mg/kg/tjedno) ILI
• 1 mg/kg šest puta tjedno (6 mg/kg/tjedno)
• Može se povećati na 3 mg/kg tri puta tjedno (9 mg/kg/tjedno) zbog nedovoljne učinkovitosti
• HPP s juvenilnim početkom:
• 2 mg/kg tri puta tjedno (6 mg/kg/tjedno) ILI
• 1 mg/kg šest puta tjedno (6 mg/kg/tjedno)

• HPP s juvenilnim početkom:
• 2 mg/kg tri puta tjedno (6 mg/kg/tjedno) ILI
• 1 mg/kg šest puta tjedno (6 mg/kg/tjedno)

Smjernice za primjenu

• Put primjene: Samo potkožna injekcija
• Mjesta injekcije: Nadlaktica, stražnjica, trbuh ili bedro (izbjegavajte stražnjicu kod dojenčadi)
• Priprema:
• Prije upotrebe ostavite lijek da se zagrije na sobnu temperaturu 15-30 minuta
• Ne koristite izvore topline (mikrovalnu pećnicu ili vruću vodu) za zagrijavanje
• Pregledajte otopinu: treba biti bistra ili blago žuta s nekoliko malih bijelih čestica
• Ne koristite ako je promijenila boju ili sadrži grudice/čestice
• Ne tresti bočicu
• Čuvanje: Čuvati u hladnjaku na 2-8°C; ne zamrzavati
• Stabilnost: Upotrijebiti unutar 3 sata nakon vađenja iz hladnjaka

Tablica: Oblici doziranja i jačine Asfotase Alfa

Klinička učinkovitost i podaci ispitivanja

Kliničke studije

Učinkovitost asfotaze alfa utvrđena je kroz više otvorenih studija u koje je uključeno 99 pacijenata s perinatalnim, infantilnim ili juvenilnim početkom HPP-a koji su primali liječenje do 6,5 godina.

Ključni nalazi kliničkih ispitivanja:

• Perinatalni/infantilni početak HPP:
• Značajno poboljšanje radiografskih nalaza korištenjem ljestvice Radiografskog globalnog dojma promjene (RGI-C)
• Poboljšano preživljavanje bez ventilacije: 95% preživljavanje nakon 1 godine u usporedbi s 42% u povijesnim kontrolama
• 84% preživljavanje nakon 5 godina u usporedbi s 27% u povijesnim kontrolama
• Juvenilni početak HPP:
• Trajno poboljšanje mineralizacije kostiju uočeno tijekom 5 godina liječenja
• Poboljšana fizička funkcija i smanjena invalidnost
• Poboljšana pokretljivost i performanse na funkcionalnim testovima (test hodanja u 6 minuta, mjereno vrijeme pokretanja)

Dugoročni ishodi

Dugoročne studije produžetka pokazale su:

• Kontinuirano radiografsko poboljšanje tijekom 7 godina liječenja kod pacijenata s perinatalnim/infantilnim početkom
• Trajne koristi u mineralizaciji kostiju i fizičkoj funkciji tijekom 5 godina kod pacijenata s juvenilnim početkom
• Poboljšanje u neskeletni simptomi uključujući smanjenje boli i poboljšanje kvalitete života u odraslih s HPP-om s početkom u djece

Sigurnosni profil i nuspojave

Uobičajene nuspojave

Na temelju podataka kliničkih ispitivanja koja su obuhvatila 99 pacijenata, najčešće nuspojave (≥10%) uključuju:

• Reakcije na mjestu injiciranja (63%): Crvenilo, modrice, bol, svrbež, oticanje
• Lipodistrofija (28%): Lipoatrofija ili lipohipertrofija na mjestima injiciranja
• Ektopične kalcifikacije (14%): Primarno oftalmološke i bubrežne
• Reakcije preosjetljivosti (12%): Uključujući anafilaksiju u približno 1% pacijenata

Ozbiljni rizici i upozorenja

• Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju:
• Mogu se pojaviti unutar nekoliko minuta od primjene ili nakon više od godinu dana liječenja
• Simptomi uključuju otežano disanje, osjećaj gušenja, mučninu, periorbitalni edem, vrtoglavicu
• Zahtijeva hitnu liječničku pomoć i prekid liječenja liječenje
• Lipodistrofija:
• Lokalizirana lipoatrofija ili lipohipertrofija na mjestima injekcije nakon nekoliko mjeseci liječenja
• Ublažavanje pravilnom tehnikom injekcije i rotacijom mjesta injekcije
• Ektopične kalcifikacije:
• Javljaju se u očima (konjunktiva, rožnica) i bubrezima (nefrokalcinoza, nefrolitijaza)
• Preporučuje se redovito oftalmološko i bubrežno ultrazvučno praćenje
• Imunogenost:
• Većina pacijenata razvija antitijela protiv azfotaze alfa
• Neutralizirajuća antitijela mogu smanjiti sistemsku izloženost i učinkovitost kod nekih pacijenata
• Preporučuje se praćenje progresije bolesti

Posebne populacije

• Trudnoća i dojenje: Nema dostupnih podataka o ljudima; koristiti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik
• Geriatrijski pacijenti: Nema dostupnih informacija o odnosu dobi i učinaka
• Oštećenje bubrega ili jetre: Nisu provedene formalne studije

Praćenje i liječenje pacijenata

Početne i tekuće procjene

• Oftalmološki pregled: Početno i periodično tijekom liječenja
• Ultrazvuk bubrega: Početno i periodično tijekom liječenja
• Razine kalcija i paratireoidnog hormona: Redovito tijekom liječenja
• Procjena fizičke funkcije:
• Modificirana procjena mobilnosti usmjerena na performanse – hod (MPOMA-G)
• 6-minutni test hodanja, test ustajanja i kretanja s vremenskim mjerenjem, test dizanja stolice
• Ljestvica funkcije donjih ekstremiteta (LEFS)

Interferencije laboratorijskih testova

• Pogrešni rezultati testova: Asfotaza alfa može interferirati s laboratorijskim testovima koji koriste alkalnu fosfatazu kao reagens za detekciju
• Povišene vrijednosti ALP-a u serumu: Očekuje se tijekom liječenja zbog asfotaze alfa u cirkulaciji
• Preporuka: Obavijestite laboratorijsko osoblje o liječenju asfotazom alfa i koristite alternativne platforme za testiranje koje ne koriste ALP-konjugirane testne sustave

Zaključak i budući smjerovi

Asfotaza alfa predstavlja značajan napredak u liječenju hipofosfatazije, posebno za pacijente s perinatalnim, infantilnim i juvenilnim oblicima bolesti. Rješavanjem temeljnog nedostatka enzima, ova ciljana terapija pokazala je značajna poboljšanja u preživljavanju, radiografskim ishodima i funkcionalnim mjerama u više kliničkih studija.

Iako se dugoročni sigurnosni profil čini općenito povoljnim, kontinuirano praćenje reakcija preosjetljivosti, ektopičnih kalcifikacija i imunogenosti ostaje važno. Visoka cijena liječenja i potreba za čestim potkožnim injekcijama predstavljaju izazove koji se moraju uzeti u obzir pri donošenju odluka o liječenju.

Budući razvoj u liječenju HPP-a može uključivati:

• Alternativne formulacije za nadomjestak enzima (npr. efzimfotaza alfa trenutno u kliničkom ispitivanju)
• Poboljšane smjernice liječenja za početak i praćenje terapije
• Prošireno razumijevanje dugoročnih ishoda tijekom životnog vijeka

Kako kliničko iskustvo s asfotazom alfa nastavlja rasti, ova terapija vjerojatno će ostati temelj liječenja pacijenata s teškim oblicima HPP-a, temeljno mijenjajući prirodni tijek ove nekada razorne bolesti.

Napomena: Ove informacije služe samo u obrazovne svrhe i ne predstavljaju medicinski savjet. Odluke o liječenju treba donositi u konzultaciji s kvalificiranim zdravstvenim djelatnicima koji su upoznati s medicinskom anamnezom i stanjem pojedinog pacijenta.